发布时间：2021-03-08所属分类：医学论文浏览：1次
摘 要： 摘要:表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKIs)是治疗表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线用药，在临床应用过程中，可观察到血药浓度及安全性、有效性的个体差异，可能与药物代谢酶和转运体的基因多态性相关。因此，本文对临床常用的6
摘要:表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKIs)是治疗表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线用药，在临床应用过程中，可观察到血药浓度及安全性、有效性的个体差异，可能与药物代谢酶和转运体的基因多态性相关。因此，本文对临床常用的6种EGFR-TKIs可能相关的药物遗传学指标和药代动力学指标进行整理并作一综述。
关键词:表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药;非小细胞肺癌;药物遗传学;药代动力学;个体差异
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKIs)已广泛用于Ⅳ期EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗，在显著延长了肺癌患者生存期的同时，极大简化了患者的药物治疗方式，但其在临床应用中发现存在个体差异性的问题。在药物遗传学方面，由于大部分TKI类药物为肝药酶细胞色素P450(CYP)酶的底物，许多也是外排转运体的底物，因而相关肝药酶与转运体的基因多态性会影响TKI类药物的吸收和代谢过程。药物在药代动力学(PK)指标上呈现的个体差异也会进一步影响药物的有效性和安全性[1]。本文对6种EGFR-TKIs的个体差异性指标进行整理报告。
1PK
特征6种EGFR-TKIs口服生物利用度约60%～90%，达峰时间tmax)约3～6h，体内吸收过程个体间变异较大且部分药物吸收受食物影响;6种药物均易与血浆蛋白结合，在组织内呈广泛分布;除阿法替尼外，其余5种药物均主要经代谢消除[代谢分数(fm)>80%];排泄均以粪便途径为主。6种EGFR-TKIs的PK特征见表1。
2常见代谢酶和转运体突变位点
CYP酶在人体药物代谢过程中起着十分关键的作用，编码CYP酶家族的基因存在着广泛的单核苷酸多态性(SNP)，但仅有某些CYP酶亚型的功能受到影响，例如:遗传变异对CYP2D6的功能影响最大;而CYP1A1和CYP3A4则较少影响酶的功能性[2]。致CYP酶活性改变的常见SNP主要有:突变后酶活性减弱的如CYP3A5*3和*7，CYP1A2*1K，CYP2D6*2、CYP2D6*10、CYP2D6*5、CYP2C19*2和CYP2C19*3;突变后酶活性增强的如CYP1A2*1F、CYP2D6*2X和CYP2C19*17。除阿法替尼外，均可见因药物主要代谢酶的基因多态性影响酶活性及药物代谢过程，最终导致PK指标，甚至是疗效和安全性出现不同程度个体差异的报道。
药物转运体是存在于细胞膜上的一类具有转运功能的蛋白质或多肽，其通过对底物药物的摄取或外排，影响药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)过程，进而对药物有效性和安全性产生重要影响[3]。与CYP酶类似，编码转运体的基因多态性同样会影响转运体的表达水平和功能。P-gp在亚洲人群中突变率较高的SNP共3种，分别是ABCB11236C>T、2677G>T/A和3435T>A，在亚洲人群中的突变率为68.5%，45.0%，6.7%和40.0%[4]。携带3435T>A野生型的高加索人小肠P-gp表达是携带纯合子突变型人群的2倍，3435T>A常常与1236C>T及2677G>T/A连锁突变[5]。乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的2个非同义SNP，分别为ABCG234G>A和ABCG2421C>A，其在中国人群突变概率均为30%左右[6]。此外，也有研究报告-15622C>T、1143C>T、16702C>T等对EGFR-TKIs的PK或药效学(PD)产生影响[7]，除16702C>T突变后会使肝中BCRP蛋白表达增高外，421C>A、-15622C>T、1143C>T突变均会降低组织中的BCRP水平[8-9]，而34G>A对转运体表达的影响尚不清楚。
3药物遗传学指标药物遗传学指标
对6种EGFR-TKIs的PK/PD影响效果见表2和表3。从表中可见，一代药物的相关研究数量最多，研究范围覆盖更全面，涵盖了代谢酶和转运体的研究，考察指标包括安全性及有效性。二代次之，奥希替尼最少，其原因可能与上市时间差相关。
在CYP酶方面，CYP3A4虽然是大部分EGFR-TKIs的主要代谢酶，但只在厄洛替尼观察到CYP3A4*18突变人群的体内药物暴露和药物不良反应发生率升高[10]。另外值得一提的是，服用厄洛替尼CYP1A1*2C野生型非小细胞型肺癌(NSCLC)患者的无进展生存期(PFS)明显长于突变型患者[11](18个月vs15个月)。CYP1A1也是唯一一个与药物有效性相关的CYP酶系遗传学影响指标。其他参与EGFR-TKIs代谢的CYP酶，其多态性都一定程度地改变了底物药物的PK指标或者进一步地影响了药物不良反应发生率或严重程度。在转运体方面，ABCB1和ABCG2对药物的影响较为广泛，多集中在PK和安全性。但有研究发现，ABCG234G>A突变是一个可以显著延长埃克替尼中位总生存期(OS;64个月vs34个月)的重要遗传学指标[12]。
4PK指标
6种EGFR-TKIs药物的PK指标，见表4。血药谷浓度(后简称谷浓度)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)是2个重要的PK指标，可反映药物治疗的安全性和/或有效性。当吉非替尼的谷浓度>200ng·mL-1时，OS更长(14.6个月vs4.7个月)，但同时皮疹的发生率也越高[13]。埃克替尼稳态谷浓度与PFS和OS的延长相关(均P<0.05)，并与2级皮肤相关药物不良反应的发生风险有关，且当谷浓度>1000ng·mL-1时，可减少肿瘤转移[14]。厄洛替尼的谷浓度显著影响皮疹的发生率和严重程度[15]。阿法替尼谷浓度与患者早期腹泻严重程度呈线性正相关[16]。吉非替尼与奥希替尼AUC分别与患者出现腹泻[17]和皮疹的风险相关[18]。此外，药物代谢产物的浓度也可能与其安全性相关，如厄洛替尼[13]代谢物OSI-420浓度与药物不良反应的严重程度呈明显正相关;埃克替尼的高浓度代谢物M20和M40使药物肝毒性发生率显著提高[14]。
5讨论
本文对6种临床常用的EGFR-TKIs的个体差异性指标做了整理，除阿法替尼外，本文列举的5种药物都主要经肝代谢，且6种药物均为P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运体的底物。其中，亚洲人群中突变率较高的CYP酶和转运体的SNP都有研究报道，其为影响EGFR-TKIs的PK和PD的重要因子。但是现仍存在一些争议，埃克替尼在中文说明书中的主要代谢酶是CYP3A4和CYP2C19，而在一项利用重组CYP酶和人肝微粒体与特异性CYP抑制药结合使用的体外实验结果显示，CYP3A4(各代谢途径占总肝代谢的比例)约为77%～87%，其次是CYP3A5(5%～15%)和CYP1A2(3.7%～7.5%)，其他同工酶几乎没有贡献[19]。
此外，年龄、性别和种族等也都是影响药效的重要协变量。CYP1A在吸烟患者中介导的代谢会急剧增高，从而可能加快经该酶代谢药物的消除速率。在一项Ⅳ期研究的亚组分析中，埃克替尼在不吸烟的受试者中显示了更好的应答[20]。同时，EGFR-TKIs的溶解度具有pH依赖性，合用抑酸药(如奥美拉唑等)也可能导致其血药峰浓度低于治疗窗。目前，专门针对EGFR-TKIs个体差异指标进行探索的研究多为小样本量回顾性队列研究，且受多种混杂因素的影响，各研究间结果存在相悖的情况，所以仍需开展前瞻性大样本量队列研究对临床常用的EGFR-TKIs的药物遗传学指标和PK指标进行更严谨地评估，从而推动个体化药物治疗的更好发展，为患者带来更高的治疗收益。——论文作者：王紫愉1，2，杜欣1，3，吴紫阳1，于之恒1，杨丽1，刘维1，陈丁丁2
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