发布时间：2015-03-12所属分类：医学论文浏览：1次
摘 要： 摘要：对物料粉体学性质进行主成分分析，前2个特征根大于1的主成分，其累计方差贡献率为83.4%，故可将这2个主成分新变量(t1，t2)代替原来的7个变量，各变量的载荷见表3，粉体性质的信息主要在t1成分中反应，t2主要与x3相关。对微丸性质进行主成分分析见表4，
摘要：对物料粉体学性质进行主成分分析，前2个特征根大于1的主成分，其累计方差贡献率为83.4%，故可将这2个主成分新变量(t1，t2)代替原来的7个变量，各变量的载荷见表3，粉体性质的信息主要在t1成分中反应，t2主要与x3相关。对微丸性质进行主成分分析见表4，前3个特征根大于1的主成分的累计方差贡献率为78.9%，故提取3个主成分(u1， u2， u3)，各变量的载荷见表5，微丸的性质主要反应在u1成分中。
偏最小二乘回归分析用偏最小二乘回归分析物料粉体学性质与微丸成型的相关性，各成分回归方程拟合系数(R2)见。
t1与u1存在较大的正相关性，回归系数为0.78;t2与u2有一定的相关性。结合表3，4可知，物料粉体粒径越小，其制备的微丸平均Feret粒径和密度越大，得率越高，脆碎度越小。物料粉体的密度、休止角、span、C以及HR越大，微丸粒径、密度越大，而物料粉体学性质对微丸的圆整度的影响较小。
本研究对DS与MCC，L，S的混合粉的粉体学性质和相应的微丸性质进行了测定，经统计学分析，中药物料粉体学性质与微丸性质之间有一定的相关性。物料粉体的粒径与微丸的粒径、密度以及得率呈负相关，与脆碎度呈正相关;物料粉体的密度，休止角，span，C，HR与微丸的大小、密度、得率呈正相关，与脆碎度呈负相关;物料粉体学性质与微丸的圆整度相关性较小。
不同中药提取物或同一种中药采用不同提取方法所制备的提取物粉体学性质差异较大，对微丸的成型性也有一定的影响。此外，制备工艺对中药微丸的成型性也有较大影响，如润湿剂的种类和用量、制丸方法、干燥方法等。因此，提取物性质及制备工艺对微丸成型的影响还有待进一步研究。
近年来，一些学者对微丸成型性进行了有益的研究[4-6]，主要考察了粉体的粒径、软材的黏附性等单一性质以及辅料的种类和比例对微丸成型的影响，鲜有研究物料粉体性质与微丸成型性的相关性[6-9]。事实上，物料粉体的性质与软材性质密切相关[6]，并最终影响微丸的成型性。因此，从物料粉体学性质的角度研究其与微丸成型的相关性有助于控制处方粉体的性质，进而控制微丸的成型性。
挤出滚圆法是目前应用最为广泛的一种制备微丸的方法[10]，所制微丸圆整度高、硬度大、脆碎度小、成品率高，对中药提取物浸膏粉制微丸尤为适宜[11-12]。本研究以丹参提取物粉体为模型药，将其与不同比例的微晶纤维素(MCC)、乳糖(RT)、淀粉(DF)混合并测定混合粉的粉体学性质，采用挤出滚圆法制备微丸并评价其成型性，运用主成分分析、偏最小二乘回归分析法研究其相关性，为建立符合中药提取物特点的微丸成型技术和方法提供研究基础。
1材料
WJ-5型挤出滚圆机(常州市佳发制粒干燥设备有限公司);GZX-9140 MBE数显鼓风干燥箱(上海博讯实业有限公司医疗设备厂);Mastersizer 2000激光粒度测定仪(英国马尔文仪器有限公司);BS124S型分析天平(德国Sartorius公司);BT-2000粉体综合性质测定仪(丹东百特仪器有限公司);FT-2000脆碎度仪(天津大学精密仪器厂);8411型电动振筛机(上虞市学勤纱筛厂);标准筛(浙江上虞市道墟张兴纱筛厂)。
丹参提取物(DS，南京泽朗医药科技有限公司，批号 ZL131006);可溶性淀粉(批号 120801)、微晶纤维素MCC PH101(批号 131105)、乳糖(批号 101208)均购自安徽山河药用辅料股份有限公司;蒸馏水自制。
2方法
2.1原料粉体的制备
经过前期试验筛选，选用成型性较好的40%乳糖-MCC(Lactose-MCC， L)混合粉和40%淀粉-MCC混合粉(Starch-MCC， S)以及MCC与不同比例的DS混合均匀，具体处方比例见表1。
2.2微丸的制备
称取原料粉体60 g，加入一定量的蒸馏水，使软材手捏成团轻按即散，密封保存使水分充分扩散[13]。采用挤出滚圆法，将制备好的软材在相同的工艺条件下制备微丸(挤出频率20 Hz，滚圆频率50 Hz，进风频率5 Hz，滚圆时间3 min)，在60 ℃下干燥5 h。
2.3原料粉体学性质的测定
2.3.1粒径分布及粒径跨度取待测粉体约1 g，用激光粒度仪测定粉体的10%(d10)、50%(d50)、90%(d90)的累积平均粒径及粒径跨度(span)，以d90表征粉体粒径的大小，span表征其分布的均匀性，span用公式(1)计算。
span=(d90-d10)/d50(1)
2.3.2松密度、紧密度及压缩度使用粉体综合性质测定仪测定物料粉体的松密度(ρb)与紧密度(ρf)。将粉体从漏斗中匀速注入已知体积和质量的圆柱体，称定振实前后的质量，根据体积和质量求出松密度及紧密度[14]。压缩度(C)与Hausner比率(HR)分别按公式(2)，(3)计算。
C=(ρf-ρb)/ρf(2)
HR=ρb/ρb(3)
2.3.3休止角的测定采用粉体综合性质测定仪侧定粉体的休止角。使粉末匀速通过漏斗，待粉末堆积成圆锥型后从不同方向测定6次求平均值。
2.4微丸质量评价
2.4.1微丸得率将制备好的微丸称量总重(w)后通过12，14，18，24，28，32目标准筛，按《中国药典》2010年版一部附录XIB双筛分法测定各号筛上微丸的质量(wi)，用公式(4)计算各筛上的得率(Y)。
Y=wiw×100%(4)
2.4.2圆整度和大小采用Image-pro plus 6.0软件测量微丸的横纵比(aspect ratio， AR)和Feret粒径，横纵比为微丸的最长轴与最短轴之比[15]。以横纵比和Feret粒径分别表征微丸的圆整度和大小。测量Feret粒径时，取至少100个微丸，围绕每个微丸从不同方向测量36次求平均值[15]。
2.4.3微丸的密度将微丸通过约20 cm高的玻璃漏斗，落入10 mL量筒，测定其松散体积并称定质量，计算微丸的松密度，平行测定3次求平均值。
2.4.4脆碎度精密称定约5 g微丸(w1)于脆碎度仪中并加入一定质量的玻璃珠[16]。在25 r·min-1的转速下旋转4 min后过32目标准筛，精密称定筛下碎片的质量(w2)，用公式(5)计算脆碎度(Fr)。
Fr=w2w1×100%(5)
2.5统计分析
采用SPSS 19.0统计分析软件对物料粉体学性质及微丸性质进行聚类分析及主成分分析，采用SIMCA-P 11.5软件偏最小二乘回归分析二者的相关性。
3结果与讨论
3.1物料粉体学性质对微丸成型性的影响
3.1.1对微丸粒径的影响微丸的平均粒径及分布见表2，图1。随着DS比例不断增加，粉体的粒径减小，微丸的粒径逐渐增大且分布变宽，但M-2微丸的平均粒径比M-1的大。
影响微丸粒径的因素主要有挤条的长度、微丸干燥后收缩程度以及表面黏附性。混合粉体粒径越小，粒子间结合力越大[17]，导致挤条的长度越大，所制得的微丸粒径越大。MCC是一种被称为分子海绵的粉体，其粒子孔隙率较大[18]，当MCC干燥失水后收缩程度大，导致MCC空白微丸的粒径较小;当混合了DS后，MCC的孔隙部分被DS填充，在一定程度上减小了这种收缩程度，导致微丸粒径增大;也可能由于DS增加了挤条表面的黏性，导致微丸合并后粒径增大，分布变宽。M-2微丸的粒径出现异常，可能与其物料粉体C较小有关，通过挤出孔时被压缩的不够紧密，粒子间结合力稍弱，导致微丸平均粒径偏小。
3.1.2对微丸圆整度的影响圆整度结果见表2，不同辅料制备的DS微丸圆整度分布见图2。微丸的AR随物料粉体学性质变化而变化不明显，表明微丸的圆整度随物料粉体学性质变化不明显;微丸粒径越接近挤出孔径(1 mm)，微丸越圆整，而L，L-1，S，S-1所制备微丸的AR随微丸粒径变化不明显。MCC空白微丸的AR>1.20可能是由于MCC粉体为短棒状，导致挤条中粒子相互交叉使可塑性降低，圆整度较差。也有研究表明不同型号MCC粉体制备的空白微丸圆度与密度的对数成反比[19]。越接近孔径的微丸越圆整，可能与挤条的形状有关，越接近球形的挤条只需短条表面发生形变，而内部无需变形;较长的挤条在滚圆时或2个湿丸合并时，需要较大的外界应力使微丸内部质点发生相对移动才能滚圆。
对脆碎度的影响3种辅料制备的微丸脆碎度随DS比例增加而变化不同，见图3。以MCC为辅料的微丸脆碎度先减小后增加;以L为辅料的微丸脆碎度在DS比例为10%时较大，大于10%后减小，最后趋于平稳;以S为辅料的微丸脆碎度在DS比例大于30%时开始变大。
脆碎度的大小不仅与粉体的黏性有关，还可能与DS粉体的密度和干燥后的收缩程度有关。对于以MCC为辅料的微丸，少量的DS粉体对MCC可以起到黏合剂的作用，使脆碎度降低，而DS粉体较多时，DS粒子可能将MCC粒子包围，待MCC粉体干燥收缩后形成较大空隙，脆碎度增加;以L为辅料的微丸，乳糖粒子的黏性比DS粉体和MCC的黏性小，当DS比例增加后，乳糖比例相对减小，黏性增大，脆碎度降低，而L-1的微丸脆碎度增大可能与M-2的原因相同。以S为辅料的微丸，由于DF较大的黏性，削弱了DS对脆碎度的影响，但大于30%后，脆碎度又开始增大也可能与M-2的原因相同。此外，M-1微丸的脆碎度较小可能与物料粉体的密度对压缩性的影响有关[19]。
对微丸得率及密度的影响微丸的得率分布见图4，密度见表2。各批微丸的得率分布主要集中在18～24目，以S为辅料的微丸比其他2种辅料的DS微丸得率分布窄，但随着DS比例增大，3种辅料的微丸得率分布均逐渐变宽;以M，L为辅料的DS微丸密度先减小后增大，而M-2，S-2的微丸密度最小。微丸得率受微丸粒径分布的影响，因此影响微丸粒径分布的因素也是影响得率分布的因素。而微丸密度的影响因素有物料粉体的密度、微丸自身的大小及分布。微丸的密度应与粉体的密度成正比，而M-2，S-2的微丸密度较小可能与微丸粒径分布窄有关(图1)。微丸粒径分布较宽时，微丸之间的空隙被粒径小的微丸紧密填充，因此微丸密度偏大。
聚类分析聚类分析是根据观察值或变量之间的亲疏程度，以逐次聚合的方法，将最相似的对象结合在一起，直到聚成一类，将差别较大的对象归入不同类的一种多元统计分析方法[20-21]。分别以物料粉体学性质及微丸的性质为聚类变量，采用欧式距离测量，每2个样本间用Average linkage法连结，结果见图5。当聚类距离为10时，可将物料粉体分为四大类，DS单独分为一类;S，S-1为一类;L及MCC比例大于60%的粉体为一类;其余的MCC比例小于60%的粉体为一类。结果表明，DS及3种辅料被分为不同类，且辅料相同的粉体距离较近，可能由于MCC的含量及辅料种类对粉体的性质影响较大。当聚类距离为10时，可将微丸分为8类，辅料种类相同的微丸距离较近。因此，改变MCC的含量及辅料的种类可以得到不同粉体学性质的物料粉体以及不同性质的微丸。
数据的统计分析，通过主成分分析，可以将原来众多具有一定相关性的变量重新组合成一组新的互相无关的几个综合变量，同时又尽可能多地反映原来变量的信息[22]。
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