药物多晶型转变因素的研究进展

发布时间：2020-01-10所属分类：医学职称论文浏览：1次

摘 要： 摘要药物活性成分中多晶型研究是现代制药领域的一个研究热点，由于药物的不同晶型具有不同的理化性质，因而对药物的稳定性、安全性、体外溶出度、生物利用度以及药理活性等性质具有很大影响。从而使得多晶型问题在药品的质量与安全控制方面以及新药研发中越

　　摘要药物活性成分中多晶型研究是现代制药领域的一个研究热点，由于药物的不同晶型具有不同的理化性质，因而对药物的稳定性、安全性、体外溶出度、生物利用度以及药理活性等性质具有很大影响。从而使得多晶型问题在药品的质量与安全控制方面以及新药研发中越发受到重视，成为新药及仿制药物研发中重要的突破口之一。近年来，随着人们对多晶型重视程度的不断提高，以及现代科学分析技术的发展、仪器的更新，使得多晶型的研究取得了相当多的进展，对于多晶型的认识更加清晰，运用也越来越多。本文就多晶型研究的意义，影响多晶型转变因素的研究进展进行概述，并简单提及目前多晶型的制备方法。

　　关键词药物多晶型，晶型转变因素，制剂，疗效，辅料

　　最早发现的多晶现象是1798年克拉普罗特发现的方解石和文石的组成都是碳酸钙，从此多晶型开始走进人们的视线。物质在结晶的过程中，各种外界以及内部因素的影响使得分子内或分子间键合方式改变，造成了分子或原子在晶格空间上排列不同，从而形成不同分子结构，即同一种物质具有两种或两种以上的晶格空间排列方式或晶胞参数，形成多晶型的现象被称为多晶型现象[1]。药物多晶型在18世纪20年代进入人们的视线，到上世纪60年代后对其研究才迅猛地开展。McCrone在1965年提出了关于多晶型最知名的定义:“A型多晶型物是由固体状态的该化合物分子的至少两种不同排列可能性所导致的给定化合物的固体结晶相”[2]，即指具有两种以上分子排列方式的固体结晶相。制剂中药物存在包括多晶型和无定型状态，以及溶剂化物和水合物(假多晶型)4种物理状态。晶体状态时，分子在晶格中具有不同的排列和构象，可细分为稳定态和亚稳态;无定形态分子无规则排列，晶格不能确定。化合物不同晶型会有着不同的物理化学特性，会影响药物制剂的安全性、有效性。所以多晶型药物研制时，必须进行合理科学的选择。药物的晶型不同，其在体内的溶出和吸收情况也会有一定差异，进而影响药物的生物利用度、疗效以及稳定性、有效性和安全性。药物多晶型中亚稳定型大多比稳定型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度，但亚稳定型自由能大、不稳定，因此生产中需要设法控制固体制剂中的亚稳定型。在将多晶型药物研制成固体口服制剂时，考虑药物晶型的影响，选择一种在临床上有治疗价值且稳定可控的药物晶型是十分重要的。目前，国内对药物多晶型的研究越来越重视，在新药申报中也早有体现。本文就多晶型研究的意义，影响多晶型转变因素的研究进展进行概述总结，并简单提及了目前多晶型制备方法、表征分析方法的研究情况。

　　1药物多晶型研究的意义

　　1.1多晶型对药物表观溶解度和溶解速率的影响

　　不同晶型药物的分子晶格空间排列不同，故溶解度和溶出速率也可能存在相应差异。由于溶解作为药物吸收进入人体发挥作用的第一步，因此目前对不同晶型与药物溶解度关系的研究引起了广泛的关注。林青等[3]对比了埃索美拉唑镁盐4种晶型的溶解度，结果发现在水体系中溶解度依次为晶型Ⅱ>晶型Ⅲ>晶型Ⅰ>晶型Ⅳ，4种晶型表现出了明显的溶出速度差异。胡帆等[4]检测甲磺酸多沙唑嗪的两种晶型样品在6种溶媒系统中(0.1mol/L盐酸溶液、pH为4.5的醋酸缓冲液、pH为6.5的磷酸缓冲液、水、0.2%SDS溶液和0.5%SDS溶液)溶解度，发现晶H型溶解含量百分比均高于晶A型。张燕等[5]筛查制备出阿达帕林4种晶型样品(晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)，并在6种不同pH值的溶媒系统中(0.1mol/L盐酸溶液、pH为4.5的醋酸缓冲液、pH为6.5的磷酸缓冲液、水、0.2%SDS溶液及0.5%SDS溶液)进行溶解性试验，最终发现晶型Ⅳ溶解速率和溶解度最高。张燕等[5]利用不同的晶型筛查方法，筛查并制备出药物阿达帕林(用于寻常型痤疮的皮肤治疗)4种不同的晶型样品，并在6种不同pH的溶出介质中进行了溶解度的比较。研究发现，晶型Ⅳ(无定形)表现出最佳的溶解性，并与Ⅰ、Ⅱ晶型存在很大的差异。此结果也同时证明药物的无定型态可以较大程度提高药物的溶解性，说明在固体制剂中固体分散体技术是能够显著改善难溶性药物的溶解性和溶解速率的有效策略。Zhou等[6]通过缓慢蒸发甲醇法发现了琥珀酸美托洛尔的新型多晶型(Ⅱ型)，热稳定性试验证明了其是亚稳态晶体形式，经过长时间的高温和高湿度处理后，将会逐渐转变为Ⅰ型。虽然Ⅱ型是亚稳态晶体形式，但与Ⅰ型相比，显示出更好的溶解性，使其成为用于药物生产的潜在药物活性成分。陈菲菲等[7]对盐酸厄洛替尼A晶型、B晶型所制备的片剂在4种不同的溶出介质中的溶解度和溶出速率进行对比后，结果发现A晶型相对于B晶型有更好的溶解度，尤其是在枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液中，两种晶型表现出显著溶出速度差异。

　　1.2多晶型对药物稳定性的影响药物多晶型可分为低能态的稳定型、高能态的亚稳定型以及无定型。不同晶型中内部分子间作用力不同，晶格排列和晶格能都有差异，因此药物的稳定性也有着较大差异，因此药物宏观表现出来的稳定性也存在很大差异。刘松等[8]对盐酸绿卡色林进行测试分析研究其稳定性，实验发现晶型稳定性排序为晶型Ⅲ>晶型Ⅰ>晶型Ⅱ，晶型Ⅲ在一些恶劣条件下依然能保持晶型。利托那韦临床上用于治疗HIV-1感染，据研究表明，其在水和乙醇的混合物中，亚稳态形式比稳态形式Ⅱ多5倍以上。迄今分离出的5种多态性形式，Ⅱ型是其中稳定的形式[6]。达鲁那韦(DAR)是一种在全球广泛使用的合成抗逆转录病毒药物，是HIV治疗的重要组成部分，但商品形式的DAR乙醇化晶体在不同的环境条件下会出现不同的伪多晶型并相互转化。CorreaJ等[9]研究发现，未经包装的DAR片剂晶体结构发生了变化，而保存在初级包装内的片剂保持完整的晶体结构。因此，DAR产品包装材料的选择以及与外界环境的隔离效果对于其晶型的稳定型保持有很大的意义。AOSurov等[10]研究了环丙沙星与马来酸药物盐的多晶型。发现马来酸环丙沙星存在3种多晶型和一种水合物，并且利用单晶X-射线衍射鉴定各种晶型结构时发现，晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的晶体结构存在显著差异;同时，稳定性试验结果表明，晶型Ⅰ是热力学最稳定的，其次是晶型Ⅱ，而晶型Ⅲ是最不稳定的结构。

　　1.3多晶型对生物利用度的影响

　　1.3.1同一药物不同晶型对生物利用度有显著影响多晶型会影响药物在体内的溶出、扩散、吸收，药物体内代谢过程会受到影响，进而会对药物的生物利用度产生一定影响。刘传荣[11]通过研究5种瑞巴派特晶型药物，包括(HReb)(CH3NH2CH3)[(CH3)2CHOH]、Na2(H2O)4(Reb)、H2Reb·CH3OH、HReb-CH3和H2Reb·(DMSO)2。之后进行体外溶出度试验，发现Na2(H2O)4(Reb)、H2Reb·CH3OH和HReb-CH3溶解度有明显提高，同时大鼠体内的H2Reb·CH3OH和HReb-CH3生物利用度提高至1.39和1.90倍。尼莫地平(nimodipine)是一种多晶型化合物，又已知多晶型物会引起药物化合物溶解性和生物利用度的显著差异。例如，Wang等[12]通过X-射线粉末衍射(XRPD)和示差扫描量热分析法(DSC)分析Nim-Ms、Nim-Ns、Nim-MBT和Nim-NBT中Nim的晶型，研究Nim多晶型转化过程，并探索了Nim-MBT和Nim-NBT在5种不同培养基中的体外溶出及其在兔中的口服吸收能力。结果发现，在所有的溶媒中，Nim-NBT的药物释放速度都高于Nim-MBT，且家兔口服Nim-NBT的生物利用度为口服Nim-MBT的约1.41倍。RosaPireddu等[13]发现两种不同双氯芬酸晶体的溶解和吸收存在很大差异，表观生物利用度也有所不同，RosaPireddu将两种不同的晶体形式制成纳米晶体制剂，并研究其改善皮肤药物生物利用度的能力，结果显示晶体尺寸和类型都会对药物溶解度有极大影响，通过改变这两者可以显著提高药物的皮肤沉积和渗透作用。

　　1.3.2同一药物不同晶型对生物利用度无显著性影响一般晶型对难溶性药物比易溶性药物生物利用度的影响大，而多晶型药物不同晶型的生物利用度也未必存在很显著的差异，如法莫替丁和西咪替丁。例如法莫替丁的药物制备工艺条件的不同导致产生Ⅰ、Ⅱ两种晶型，Ⅰ晶型较为稳定，熔点略高于Ⅱ晶型，但溶出度较Ⅱ晶型差。经王长虹等[14]研究发现，虽然法莫替丁两种晶型的性质差别很大，但其生物利用度及疗效差别并不明显。原因在于法莫替丁分子结构中带有碱性极强的胍基，两种晶型在酸性胃液中都能够迅速溶解成为溶液状态，故晶型所带来差异几乎无法体现出来，故法莫替丁的Ⅰ、Ⅱ两种晶型对其生物利用度无显著性影响。

　　1.4多晶型对药理活性的影响多晶型药物之间各种理化性质上存在的差异可能会导致药物药理活性上的不同。例如，Bai等[15]研究对比了甲苯咪唑(MBZ)3种不同的多晶型物(A型、B型和C型)的脑渗透性和疗效。通过研究对比3种晶型药物在GL261和D425模型中的脑部药物浓度、作用毒性以及存活率，发现晶型A没有活性，晶型B虽然有一定的活性，但是表现出较强的毒性;而在MBZ多晶型物中，晶型C可以达到脑组织中治疗的有效浓度，且副作用较小，是治疗中更好的选择。

　　2影响多晶型转变因素

　　药物多晶型会影响到药物的稳定性、溶出速度、生物活性与有效性等性质，而其本身会受到自身及外界因素影响，会发生晶型的转型，因此需要细致考虑处方中各成分、溶剂以及制剂过程会对其产生的影响，以此控制好转型条件。

　　2.1溶剂溶剂的种类和浓度等都会对于转晶过程产生不可忽视的影响。于红琴[16]以卡马西平(CBZ)为研究对象，对CBZ的结晶工艺和多晶型现象进行了深入的研究，实验过程中得到两种晶型:晶型Ⅱ(亚稳型)和晶型Ⅲ(稳定型)，结果在乙醇中较低的初始浓度和较快的降温速率有利于亚稳晶型Ⅱ的生成，溶剂通过氢键作用影响CBZ晶型。Maher等[17]研究了在7种不同溶剂条件下，吡拉西坦晶型Ⅱ向晶型Ⅲ转变的过程，发现溶剂的选择对吡醋胺介导的从晶型Ⅱ(FⅡ)(6.403)到FⅢ(6.525)转化速率有很大的影响，其可以改变诱导和转化时间。从总体趋势观察，吡拉西坦在溶剂中的溶解度越高，在该溶液中的转化速率越快，而2-丙醇不符合这一趋势，吡拉西坦在2-丙醇中的溶解度高于丙酮，但转化速度较慢，因为在溶质和溶剂分子之间存在较强的相互作用，从而延迟FⅢ(6.525)的成核和生长过程来降低该溶剂中的转化速率;1-丙醇的数据符合所概述的趋势，表明醇基在溶剂分子碳链上的定位导致不同的溶质-溶剂相互作用。

　　2.2研磨研磨是通过物理因素增大药物粒子比表面积和溶出度，改变多晶型为非定型或亚稳定型。Tao等[18]选择难溶性药物盐酸非那吡啶PAP作为模型药物，采用液体研磨法研究两种无水晶型的PAP晶体之间的转化。晶型Ⅱ是由正己烷加入后10Hz频率磨10min制得。当球磨时间和球磨频率增加时，Ⅱ型晶体将转变为Ⅰ型晶体。替米沙坦是治疗高血压的药物。陈佳星[19]研究了替米沙坦两种晶型在不同研磨时间下的变化。同样得到无定型态，晶型A需要研磨120min，晶型C则只需要磨30min。同时晶型C在165℃研磨30min，干燥12h可得到晶型A。

　　2.3搅拌Sypek[20]研究了搅拌对在无水乙醇中结晶的卡马西平(CBZ)于冷却结晶期间多晶型转化的影响，发现搅拌是控制CBZ多晶型最重要的控制因素。在静态条件下，最初出现了一些亚稳态三角α形式(晶型Ⅱ)的大晶体，后缓慢转化为稳定的P-单斜晶β型(晶型Ⅲ)。在充分剧烈的搅拌下，溶液浊度慢慢地增加，这是由于形成了大量的Ⅲ型棱形晶体。使用重结晶CBZ制备溶液后，在搅拌条件下观察到较短的结晶诱导时间:最初形成大量Ⅱ型针状晶体，溶液显示最初浊度，然后相对快速地转化为Ⅲ型的小晶体，浊度明显增加。

　　相关期刊推荐：《中国医院药学杂志》1981年创刊，是中国药学会主办、中国科协主管的国内外公开发行的医院药学专业性学术期刊。本刊主要介绍国内外医院药学创新性成果、药学先进技术、临床合理用药、中西药制剂、医院调剂、医院药学学科的科学管理与改革、药学基础知识及理论等。

　　2.4干燥干燥是综合湿度及温度双重影响，在特定转变温度下，所有原子转变成高能态，具有能越过转变阻抗能阈的热能，使得晶型转变，而湿度会影响到晶型结构组成。不同湿度或温度会对晶型造成不同程度的影响，所以在干燥时需要综合考虑。

　　2.4.1湿度奥氮平(OLZ)属于治疗精神分裂症和其他相关精神病的新一代苯二氮艹卓类药物，可能以多种结晶形式存在，包括多晶型，水合物和溶剂化物。Paisana等[21]研究了无水奥氮平晶型Ⅰ和Ⅱ(最常见的多晶型物)在暴露于不同水分条件(11、53、75和93%RH)和与水直接接触(例如水溶液)时，水合物转化速率和水合对多晶型物的溶解速率的影响。结果表明，无水晶型Ⅰ和Ⅱ分别在93%和75%RH下发生了水合物转化。在93%RH时，晶型Ⅰ和Ⅱ分别转换成相应的二水合物D和B，且后者具有较高的水合速率。而后，Paisana等[22]又继续探索赋形剂的选择对OLZ制剂保持活性的重要性。研究发现OLZFⅠ在PEG和HPC的存在下，在75%RH/25℃下水合，而采用HPC和PVP作为赋形剂，在93%RH时依然较难形成水合物。结果说明可以使得OLZFⅠ与水分接触最少的疏水性赋形剂可以最大程度地防止水合反应的发生，确保制剂的有效性。

　　2.4.2温度严小红等[23]对氟康唑多晶型转变因素进行了研究，实验中将一水合物样品、晶型Ⅱ样品分别置于不同梯度温度烘箱中放置3h后测定红外和近红外光谱。结果在40℃的条件下，两种样品的IR和NIR光谱未发生变化;同样在不同梯度温度条件下晶型Ⅱ样品的光谱未发生变化，而一水合物样品的光谱则存在差异，结果与Ⅱ型样品的IR和NIR光谱相同;180℃条件下，两种样品的IR和NIR光谱均发生一致性变化，经测定核磁氢谱，采用XRD、RM、DSC和TGA，经射线粉末衍射图和红外光谱图比对，发现两种样品经高温相变得到了晶型Ⅰ，结果证明，在60～160℃的条件下一水合物氟康唑可转化为晶型Ⅱ，180℃条件下一水合物和晶型Ⅱ可转化为晶型Ⅰ，实验结果有力证明了温度对于多晶型的影响。

　　2.5药用辅料Watanabe等[24]研究了在辅料如脂肪酸或脂肪酸酯的加热下克拉霉素(CAM)亚稳态晶型Ⅰ到稳定晶型Ⅱ的转变过程。差示扫描量热法分析表明，当晶型Ⅰ与添加剂一起加热时，晶型Ⅰ的相变温度降低到添加剂熔点附近;粉末X-射线衍射分析表明，在加入辅料时，在晶型Ⅰ转变成晶型Ⅱ期间存在暂时的非结晶组分。对于硝苯吡啶B型和卡马西平Ⅲ型晶体，也观察到在存在添加剂时转化温度的降低。陈芊茜[25]考查了13种药用辅料的晶型及对硫酸氢氯吡格雷晶型稳定性的影响，这些结果表明，辅料的使用在晶体变型过程中有很大的影响。