发布时间：2021-09-18所属分类：医学职称论文浏览：1次
摘 要： [摘要]辅助性T细胞17(Th17)是近年来发现的一类新的CD4+辅助T细胞亚群，其增殖和分化不同于Th1和Th2细胞。Th17表达特异性的核转录因子维甲酸孤儿受体-t(RORt)，并能分泌特异性细胞因子IL-17。Th17作为一种促炎性细胞，广泛参与多种自身免疫性疾
[摘要]辅助性T细胞17(Th17)是近年来发现的一类新的CD4+辅助T细胞亚群，其增殖和分化不同于Th1和Th2细胞。Th17表达特异性的核转录因子维甲酸孤儿受体-γt(RORγt)，并能分泌特异性细胞因子IL-17。Th17作为一种促炎性细胞，广泛参与多种自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤以及慢性炎症性疾病的发生、发展;同时Th17分泌的炎症性细胞因子IL-17在各类疾病中具有至关重要的作用。本文就Th17细胞的生物学特征、分化以及其在自身免疫性疾病中的研究进展做一综述。
[关键词]Th17细胞;IL-17A;自身免疫性疾病
自身免疫性疾病是一类对人类健康有很大威胁的常见疾病，其中常见的自身免疫性疾病包括:类风湿关节炎(Rheumatoidarthritis，RA)、系统性红斑狼疮(Systemiclupuserythematosus，SLE)、银屑病以及克罗恩病(Crohn'sdisease，CD)等，但至今人们对绝大多数自身免疫性疾病的发病机制仍知之甚少。
传统上认为Th1细胞是多种自身免疫性疾病的主要效应细胞[1]，但近年研究发现，一种独特的CD4+T细胞亚群———Th17细胞，在多种自身免疫性疾病中同样扮演着重要角色[2]。Th17主要分泌炎症细胞因子IL-17A，广泛参与多种自身免疫性疾病的发生、发展[3-9]。通过抑制Th17细胞的分化或者使用抗IL-17的抗体能够改善自身免疫性疾病[10-15]。Th17细胞的发现对治疗以Th17细胞为靶点的自身免疫性疾病和炎症性疾病提供一种新的思路和方向。
本文就Th17细胞的生物学特征、分化，以及其在几种常见的自身免疫性疾病中的研究进展做一阐述。
1Th17细胞的生物学特征
2005年，Harrington等[2]发现的辅助性Th17细胞，是一种主要分泌细胞因子IL-17的新型CD4+T细胞亚群。在对自身免疫性脑炎(Experimentalautoimmuneencephalitis，EAE)动物模型的研究中发现，相比Th1细胞，分泌IL-17的Th17细胞具有更高的致病性，随后Th17细胞逐渐成为新的研究热点[16]。现已证实，IL-17家族由6种结构相似的细胞因子IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL17F和5个受体IL-17RA～IL-17RE组成[17]。
在6种IL-17细胞因子中:IL-17A主要由CD4+T细胞，即Th17细胞分泌，而IL-17B、IL-17C、IL17D、IL-17E在其他细胞类型中广泛表达[18，19];IL17A和IL-17F具有50%的同源性，并且在结构、功能上表现出很多相似性，且在适应性免疫反应中，CD4+Th17细胞能同时分泌IL-17A和IL-17F[20，21]。因此，针对IL-17A和IL-17F的研究更加全面透彻。
Th17细胞因子IL-17，在抵抗肺炎克雷伯杆菌和卡氏肺囊虫等细胞外病原体，以及清除结核分枝杆菌等细胞内病原体上都具有重要的作用[22，23]。通过IL-17R缺陷小鼠证实，IL-17A参与机体抵抗白色念珠菌和K.肺炎等真菌病原体的感染，且Th17细胞可能是控制白色念珠菌的病原真菌感染的主要T细胞亚群[24-26]。
除保护性免疫功能外，在多种自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的炎症组织中，高表达的IL-17A能诱导其他炎症细胞因子(IL-6、IL-8、TNF-α)和趋化因子到达炎症部位，导致组织细胞侵润和组织破坏[23，27-29]。
最近研究发现，除了Th17细胞能够分泌IL-17外，调节性T细胞(regulatoryTcell，Treg)、滤泡辅助性T细胞(Tfollicularhelper，Tfh)、特异性细胞毒性T细胞(CytotoxicyTlymphocyte，CTL)、γδT细胞、NKT(NaturalkillerT，NKT)细胞、淋巴组织诱导(LTi)细胞以及固有淋巴细胞(Innatelymphoidcells，ILC)也能分泌IL-17，并且在机体免疫反应中发挥着至关重要的调节作用[30-36]。
2Th17细胞的分化
2006年首次报道IL-6和转化生长因子-β(Transforminggrowthfactor-β，TGF-β)能够诱导鼠CD4+T细胞表达IL-17[37]。TGF-β是人Th17细胞发育所必需的生长因子，研究证实，TGF-β与细胞因子IL-6、IL-1β、IL-21和IL-23能协同诱导CD4+T细胞向Th17细胞分化[38，39]。研究进一步发现，TGF-β能够以浓度依赖方式诱导初始CD4+T细胞:即高浓度TGF-β单独刺激时，初始CD4+T细胞分化为“抗炎”的Foxp3+Treg细胞[40];低浓度TGF-β与炎症细胞因子IL-6、IL-1β、IL-21和IL-23共刺激时，初始CD4+T细胞分化为“促炎”的Th17细胞[41]。
RORγt是Th17细胞分化所必需的特异性核转录因子。在T细胞中过表达RORγt时能够诱导IL17产生，若RORγt缺失时将导致Th17分化缺陷。研究证实，RORγt缺陷小鼠的Th17细胞数量会大量减少;即使在IL-6和TGF-β激活T细胞时，在RORγt-/-小鼠中Th17细胞分化也是缺陷的[42，43]。另外，Th17细胞的分化同时受信号转导子和转录激活因子通路3(STAT3)途径的调控[44]。当STAT3途径增强时，可促进Th17细胞的分化;反之STAT3途径缺失时，RORγt的表达量降低，则抑制Th17细胞的分化。
3Th17细胞在自身免疫性疾病中的作用
3.1Th17细胞与RARA是一种病因不明的常见慢性炎症性自身免疫性疾病。RA以关节滑膜慢性进行性和侵袭性炎症为主要特征，其发病机制是通过炎性细胞导致骨和软骨破坏，最终导致患者严重残疾以及死亡率增加。临床研究发现，RA患者的Th17细胞数量明显高于健康对照组，并且滑液的多少与血清中IL-17A水平相关;进一步研究发现，滑液中IL-17A水平与关节损伤的严重程度相关[5]。
在RA的动物模型———胶原诱导性关节炎(Collagen-inducedarthritis，CIA)中，IL-23缺陷的小鼠Th1细胞应答反应是正常的，而Th17细胞发育是缺陷的，且能明显抑制CIA的发展，这表明对RA发病机制起至关重要作用的是Th17细胞而不是Th1细胞[45]。研究还发现，在胶原Ⅱ型免疫小鼠的膝关节中过表达IL-17，能促进胶原诱导关节炎发生并加重关节破坏[46]。
除了炎症表现，骨和软骨破坏也是RA的重要特征。促炎性细胞因子如IL-17A和TNF-α能够打破骨形成和骨吸收之间的平衡，从而导致骨破坏。最近研究发现，IL-17A通过诱导RANKL的释放进而参与RA中破骨细胞的形成，并通过激活RANK/RANK配体途径介导骨的吸收[47]。
研究进一步发现，约20%的IL-17a-/-小鼠会发展成为CIA，然而，IL-17ra-/-小鼠以及IL-23a-/-小鼠对于CIA完全耐受，且IL-17ra-/-缺陷小鼠表现出软骨破坏减少，以及滑液中IL-1β、IL-6和基质金属蛋白酶3、9和13的表达显著降低等症状[48-50]。这些数据表明，Th17细胞在RA的发生、发展以及致病机制中起关键作用。在CIA中，用IL-17单克隆抗体中和治疗可以改善小鼠关节炎症、骨侵蚀和软骨破坏。阻断IL-17A和TNF-α，对于抑制RA患者滑液和滑液中IL-6产生以及胶原蛋白降解具有协同作用[10，51]。因此，Th17细胞可以作为治疗RA的新靶点。
3.2Th17细胞与SLESLE是一种累及多系统、多脏器并有多种自身抗体产生的原因不明的自身免疫性疾病。SLE患者会表现出一些全身症状，绝大多数患者面颊部会有典型的蝴蝶形红斑或盘状红斑，关节肿胀，还会累及心脏、肾脏、肝脏、神经系统、血液系统、消化系统等多脏器、多系统。其中狼疮性肾炎(Lupusnephritis，LN)是SLE最严重的临床表现之一，肾衰竭是导致死亡的主要原因。SLE的发病由多种因素(遗传、环境、雌激素、感染、药物)引起的，但具体发病机制尚未明确阐明，最近研究发现，Th17细胞和IL-17在SLE的发病机制中起重要作用。SLE患者的IL-17A表达水平都较高，而且循环的Th17细胞频率也显著增高。ELISA结果显示，SLE患者血清中IL-17A的表达水平显著增高，QPCR(QuantitativerealtimePCR，Q-PCR)结果显示，活化的外周血单个核细胞(Peripheralbloodmononuclearcells，PBMCs)中IL-17AmRNA表达也显著增加[6，52-54]。除此之外，SLE患者CCR4和CCR6受体(产生IL-17的CD4+T细胞能够表达CCR4和CCR6)的表达与对照组相比显著增加，这表明产生IL-17的CD4+T细胞数量在SLE中显著增加[55]。研究进一步发现，Th17细胞的百分比或血清中IL17A的浓度与SLE疾病的活动指数(Systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex，SLEDAI)呈正相关[56]。
另外，在SLE小鼠模型中(SNF1-/-、RO52-/-、BXD2-/-小鼠)，检测到Th17细胞的数量更高，且血清中IL-17A水平的增加与SLE小鼠模型中肾脏中免疫复合物的沉积以及补体激活相关[57，58]。研究表明，Th17细胞数量与SLE疾病的严重程度密切相关。在SLE患者的尿沉渣中发现Th17细胞相关细胞细胞因子IL-17、IL-23和IL-27mRNA表达水平显著增高[59]，且在LN患者肾小球中IL-17A和IL-23的表达水平与SLEDAI和组织学活性指数呈正相关[60]。
另一研究报道，LN患者肾活检中IL-17表达的高低与血尿、尿蛋白量和血尿素氮水平等临床参数密切相关[61]。综上所述，Th17细胞和IL-17A在SLE的发病机制中起至关重要的作用。
3.3Th17细胞与银屑病银屑病俗称牛皮癣(Psoriasis，Ps)是一种以角质细胞增生和炎性细胞浸润为特征的慢性免疫失调性皮肤病，引起皮肤红色、鳞状或白色斑块，干燥、瘙痒或龟裂等症状。研究表明，约1/3Ps患者会发展为银屑病关节炎(Psoriaticarthritis，PsA)，PsA是与Ps相关的炎性关节疾病，表现为关节疼痛、肿胀、僵硬等症状[7]。
Ps和PsA都是遗传性疾病，但至今仍未能定位克隆到致病基因。最近研究发现，Ps患者皮肤损伤部位含有大量IL-23以及产生IL-17A的Th17细胞[62]。Ps和PsA患者PBMCs中IL-17+CD4+T细胞数量以及IL-22+CD4+T细胞数量显著增加，且PBMCs分泌的IL-17和IL-22等细胞因子也显著增加[63]。其中IL-23在银屑病中的作用是诱导皮肤表皮增生以及嗜中性粒细胞在皮肤组织中募集[64]，而IL-17A诱导原角质细胞增生以及嗜中性粒细胞和树突状细胞在皮肤组织中募集[65]。
通过检测PsA患者的滑液和滑膜组织发现Th17细胞数量显著增加，并且IL-17A的表达水平也显著增高，这表明IL-17A水平与关节损伤之间有明显的相关性。研究发现，将IL-17A基因转移至CIA模型中，发现IL-17A基因能诱导IL-17RA(+)CD11b(+)Gr1(低)破骨细胞前体的扩增，同时骨吸收的生物标志物也伴随增高，这表明IL-17A通过直接活化破骨细胞前体诱导病理性骨吸收(病理性骨吸收是PsA关键特征)[66-68]。
3.4Th17细胞与CDCD是一种常见的自身免疫性炎性肠病(Inflammatoryboweldisease，IBD)，其特征在于肠道局部炎症，引起腹痛和腹泻。研究发现，在活动性CD患者的炎症部位，IL-17A、IL-23和Th17细胞的其他效应细胞因子(如IL-21和IL-22)的蛋白和mRNA的表达显著升高，而且在CD患者的肠组织中IL-17A和IL-17F的表达水平也显著增高[8，69，70]。
在CD动物模型中，已证实T细胞中表达的IL23R对于初始T细胞增殖分化为IL-17A+IFN-γ+致病性T细胞是至关重要的，IL-17A+IFN-γ+T细胞能够促进肠道炎症的发展，IL-23/Th17途径缺陷时，动物的病情有所改善[71-73]。相关研究还发现，IL-17A在CD动物模型中同时具有促炎和抗炎作用，说明IL-17A在CD中的作用非常复杂[74，75]。
4Th17细胞与微生物群在疾病中的作用
近年来微生物群是研究的热点，最新研究发现，微生物群与肿瘤、呼吸系统的疾病、肥胖、糖尿病、RA、SLE等自身免疫性疾病均有关联性[76-80]。已知Th17细胞同样在上述疾病的发生、发展中也起重要的调节作用，那么Th17细胞的调节作用是否与微生物群有联系呢，Th17与微生物群二者存在什么样的联系呢?最新文献报道，肠道微生物及其代谢产物可以通过不同途径直接或间接影响宿主免疫稳态平衡、Th17细胞的分化及功能改变[81];同样，肠道Th17细胞的诱导和积聚能够影响肠道微生物亚群的黏附定植[82]。不仅如此，Th17细胞可通过调节肠道微生物群来影响肥胖及相关代谢性疾病[83，84]。Th17细胞还可通过调节肠道微生物菌群来影响一些免疫性疾病的发生与发展[85]。随着对微生物群的研究深入，相信在不久的将来，Th17细胞、微生物群与更多的疾病之间的关系将被阐明。
5IL-17/Th17在临床中的应用
已经证实，Th17细胞参与多种炎症性疾病和自身免疫性疾病的发生发展，而Th17细胞又以分泌IL-17细胞因子为主要特征，因此近年来越来越多的学者尝试以IL-17/Th17途径作为治疗一些免疫性疾病的靶点。文献报道，与安慰剂相比，使用抗IL17抗体治疗RA患者，ACR20、ACR50、ACR70分为达到51%、24.3%以及10.7%[86]。不仅如此，使用抗IL-17抗体能够显著改善中度至重度斑块性Ps以及PsA患者的疾病严重程度[87]。联合运用抗IL17抗体还能够缓解以Th17细胞参与的SLE、MS、IBD等自身免疫性疾病。
最近，临床试验中还出现了许多以IL-17/Th17途径为靶目标免疫治疗Ps和PsA的药物，例如:secukinumab和brodalumab用于中和IL-17A，ixekizumab用于阻断IL-17A受体。临床结果显示，这三种药物对中度至重度斑块性Ps患者的疾病严重程度有显著改善[88-91]。因此，通过IL-17/Th17途径靶向治疗相关免疫性疾病，具有重大医学实践意义和潜在的临床应用前景。
6小结与展望
Th17细胞作为一种新的CD4+T细胞亚群，一经发现就引起人们浓厚的兴趣，成为探索自身免疫性疾病分子机制的新热点。随着Th17细胞研究的不断深入，Th17细胞的生物学特征、分化及其功能也越来越清楚。Th17细胞的发现促进了人们对免疫系统更进一步的认识和完善，并为自身免疫性疾病和炎症性疾病等提供一种新的诊断思路和潜在的干预治疗途径，但仍有很多问题亟待深入研究。随着相关研究领域的不断发展，并进一步探索调节免疫平衡的分子机制，能为临床提供新的治疗思路和方法。——论文作者：陈晨王明永
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