发表核心论文论当下对治疗风湿关节炎的改革及影响

发布时间：2014-12-24所属分类：医学论文浏览：1165次

摘 要： 论文摘要：选择合适的试验设计方法直接关系到研究结果的准确性、科学性和可信度。中医临床探索性研究过程多选用横断面研究、叙述性研究(如病例报告、病例分析等)设计，验证性研究多选用随机对照试验设计。 引言 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是关

　　论文摘要：选择合适的试验设计方法直接关系到研究结果的准确性、科学性和可信度。中医临床探索性研究过程多选用横断面研究、叙述性研究(如病例报告、病例分析等)设计，验证性研究多选用随机对照试验设计。医学论文投稿：《中国中西医结合消化杂志》(双月刊)于1993年创刊，编委遍及全国各省市60余人。是由国家科委批准，中华人民共和国教育部主管，华中科技大学同济医学院、中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会、中华全国中医内科学会脾胃病专业委员会主办，丽珠医药集团股份有限公司合办，向国内外公开发行的国家级学术性期刊，2001年已入选为中国统计源期刊，中国科技论文核心期刊。

　　引言

　　类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是关节炎症损伤和功能障碍的慢性自身免疫性疾病[1]，影响着全球0.5%～1.0%的成年人[2]，我国的发病率为0.36%左右[3]。由于其发病原因不明，目前尚缺少特异性治疗[4]。现代医学治疗RA主要有非甾体类抗炎药、糖皮质激素及慢作用抗风湿药物，虽可有效控制症状，延缓病情进展，但长期服用会产生胃肠道不适、肝肾功能损害、白细胞下降等诸多副作用，患者往往不能坚持治疗;新近出现的生物制剂治疗靶点明确，起效迅速，疗效显著，但高昂的治疗费用在我国目前仍难以推广应用;而中医药以其辨证论治、整体调节的优势在RA的治疗中发挥了重要的作用[5]。本院风湿病科结合多年临床实践经验，在大量文献研究基础上认为，脾虚在RA的发生发展过程中起着关键作用，提出脾虚致痹和从脾治痹的学术观点，并拟定健脾化湿通络的治则，研制健脾化湿通络中药复方新风胶囊[6]运用于临床，取得良好疗效。前期临床研究显示，新风胶囊治疗RA在改善患者疼痛、缓解晨僵及增强握力方面疗效较好，且不良反应少，未见严重不良反应[7]。为了进一步评价新风胶囊治疗RA的疗效，本课题组基于循证医学方法和原则，进行了随机、双盲、双模拟、平行对照、多中心临床试验设计，现总结报告如下。

　　1 设计原则

　　临床研究是针对临床工作中遇到的问题，在临床工作平台上以患者为主要研究对象开展的一类科学研究的总称[8]。临床研究与实验室研究最大的区别是研究条件受临床工作平台限制。研究设计方法选择的原则与研究的性质和研究目的密切相关。临床研究的性质决定了方案设计方法，选择原则要考虑科学性问题、伦理学问题以及可行性[9]，即临床研究方案不但要满足研究和回答科学问题需要，而且要符合临床工作要求，在保证医疗质量和医疗安全、符合伦理、可行等条件下全盘考虑[8]。评价新风胶囊治疗RA的疗效，即干预措施在实际情况下的作用[10]，临床流行病学及循证医学所倡导的随机、对照、盲法、重复原则以及伦理学原则是进行本研究设计时所必须遵循的原则[11]。

　　2 设计内容

　　2.1 研究目的 新风胶囊由安徽中医药大学第一附属医院制剂中心生产，皖药制字Z20050062，已经有良好的实验和临床研究基础。本项研究目的非常明确，即评价新风胶囊治疗RA(脾虚湿盛，脉络痹阻证)的有效性和安全性。

　　2.2 研究设计 选择合适的试验设计方法直接关系到研究结果的准确性、科学性和可信度[12]。中医临床探索性研究过程多选用横断面研究、叙述性研究(如病例报告、病例分析等)设计，验证性研究多选用随机对照试验设计[13]。随机、双盲、安慰剂对照试验被公认为是评价干预措施的“金标准”[14]。由于随机对照试验的设计能很好地评价中医药治疗RA的疗效[15]，随机双盲的临床试验是循证医学重要的证据来源[16]，本研究设计采用随机、双盲、双模拟、平行对照多中心临床研究的方法。

　　2.3 研究对象 在选取研究对象时，应根据研究目的，恰当的入选条件和排除标准，以保证样本的同质性。在限定研究对象的入选条件时，还应考虑疾病的诊断标准以及中医证候的诊断标准[17]。诊断标准应采用国内外公认的标准。本研究的西医诊断标准采用2010年美国风湿病学会制订的RA分类标准[18]，中医证候的诊断标准按照《中药新药临床研究指导原则》的标准[19]。本试验对受试者的年龄、合并疾病以及合并用药都有一定的限制，受试者来自门诊或病房。本实验选择活动期RA患者，对照组选用来氟米特，在两组基础治疗中都可使用非甾体抗炎镇痛药及< 10 mg醋酸泼尼松的小剂量糖皮质激素。中医辨证选择脾虚湿盛、瘀血痹阻型。

　　2.4 治疗措施及对照组设置 在试验研究中，如果没有对照组，则结论没有说服力;如果对照组设置得不合理，结论也没有说服力[20]。正确设置对照组是试验设计的核心问题。对照组有阳性药对照、安慰剂对照、空白对照等，应根据临床研究目的、目标适应症人群、疾病特点、临床研究阶段以及伦理学的要求等选择对照方法[21]。本研究采用新风胶囊与来氟米特进行平行对照，来氟米特是一种新型的异唑类免疫抑制剂[22]，并作为甲氨蝶呤的替代药，广泛用于治疗RA[23]。由于试验药和对照药外观不一致运用双模拟对照，为试验药和对照药各准备一种安慰剂，外观、气味等方面与原药物完全一致，并不含有任何有效成分。

　　2.5 随机化与盲法 随机化是临床研究设计基本原则之一。随机化通常分为随机抽样和随机分组[24]。

　　分组随机即是每个受试对象均有机会被分配到治疗组或者对照组，它保证大量难以控制的非处理因素在对比组间尽可能均衡一致，以提高各组间的可比性，也是保证组间基线可比和避免选择性偏倚的最好方法。随机分配的成功实施取决于两个过程，一是采用随机的方法产生不可预测的随机分配序列，二是必须采用分配方案隐藏的方法严格执行随机分配序列，以防止选择和分配受试对象入组的研究人员预先知道随后的分配情况[25]。本研究由中国中医科学院临床评价中心统计人员应用统计软件程序进行随机化分配。随机方案的实施采用中央随机系统。随机化操作过程、随机分配方案的隐藏均由该

　　系统完成[26]。

　　为了客观评价治疗效应，避免主观因素对研究结果的影响，在随机对照临床试验研究中，使用盲法是较为有效的设计措施[27]。试验组及对照组药物在外观包装上的一致是盲研究者、盲患者的一个关键[28]。研究用药物编盲前的准备，包括治疗药、对照药、安慰剂及其包装材料的准备及药物编盲按照要求进行[29]。本研究采用双盲的研究设计，盲法的实施贯穿研究始终，从药物编盲、随机分组、受试者入组和治疗干预到数据管理和统计分析过程均保持盲态。本研究编盲由第三方即中国中医科学院临床评价中心人员进行，盲底由他们专人妥善保管。试验期间盲底不能拆阅。

　　2.6 多中心临床研究 进行多中心研究扩展了研究对象的来源，有利于研究数据的采集，能加快研究进度。多中心研究平台的建立是临床研究的难点，是一个长期的过程[28]。本院中医痹病学科为中医药管理局重点学科、国家中医药管理局“十二五”重点专科和国家临床重点专科(中医专业)建设项目，建立了痹病临床研究协作网[30]，能进行良好的多中心协作。本试验在4家三级甲等医院同时进行。

　　2.7 样本量计算 临床试验中的样本含量估算是科研设计所关注的重要问题之一[31]。样本含量大小的选择与临床试验目的有关，也是决定临床试验是否能够取得有意义结果的重要前提条件之一[32]。确定样本含量大小的基本原则是在保证研究结论具有一定可靠性和精度的前提下，选定最少的试验或调查对象例数。样本含量估计既可通过公式计算，也可以查表得到[21]。本研究的样本含量估算方法根据本项目的研究设计类型，根据前期工作基础依据公式计算得出[33]。

　　2.8 评价指标 评价指标的选择要相对客观、稳定，需要考虑能够代表具体疾病的本质联系、能够体现疾病的动态变化、个体化的研究定位[34]，根据本病特点和患者最关心的问题制订研究项目的观察指标。RA属于慢性致残性疾病之一，最终会丧失劳动能力。这对患者的生理功能、心理功能、社会活动和日常生活等带来不良影响，严重影响患者的生活质量[35-36]，因此提高RA患者的生活质量显得尤为重要。本研究的观察指标不仅包括RA疾病疗效、中医证候疗效，也包括受试者生活质量的评价[33]。其指标的选择体现了中医整体观[37]。

　　2.9 质量控制 为确保研究遵循研究设计，保护受试者权益，保证研究数据正确完整，减少研究偏倚，保证研究结果可信性[38]，质量控制应贯彻到整个研究的全过程。采用措施保证方案的依从性。通过临床试验前培训，使研究人员对于临床试验方案及其各指标具体内涵的充分理解和认识。制订临床研究标准操作规程，保证临床研究的各个环节按规范进行。注重稽查和监查，接受第三方稽查。邀请中国中医科学院中医临床基础医学研究所何丽云教授研究团队对本项目进行稽查。课题组负责人指定专门的监查员，进行定期或不定期的监查，以保证研究质量。监查主要内容是研究方案执行情况，随机分组有否执行，表格填写的合格率，检查记录、原始单据、随访记录完整性与时点是否整齐等。

　　2.10 伦理学原则 任何一项涉及人的生物医学研究必须从科学性和伦理合理性两个方面来进行考

　　量[39]。涉及人体的生物医学研究需接受伦理委员会的审查和监督已经成为国际通则，中医药的临床研究也不例外[40]。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。为了保证临床研究的伦理性，本项目在开始临床研究前即向伦理委员会申请了伦理审查，并顺利通过伦理审查。方案的任何修改都需要提交伦理审查[41]。为了保证方案的科学性，在伦理审查后项目正式启动前，课题组进行了多次方案优化。在第一例患者入组前，课题组再次向伦理委员会提交了研究方案修正的伦理审查，并顺利通过审查。为了保证对研究中的受试者的保护，研究进行一年再次向伦理委员会提交研究进行报告。

　　2.11 数据管理与统计分析 在临床研究课题具体实施中，数据管理是贯穿于整个临床研究，并以质量控制为中心的综合过程[42-43]。数据是研究的核心，研究过程中关于数据的科学管理是影响研究质量的重要方面[44]。本研究遵守药物临床试验质量管理规范，把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告。中国中医科学院临床评价中心建立数据库，实行实时的网上在线录入，其统计分析由临床评价中心专门统计人员完成。

　　3 讨 论

　　循证医学(Evidence-based medicine)的概念是1992年由加拿大McMaster大学Gordon Guyatt所领导的循证医学工作组在JAMA发表的文章中首次提出，2002年加拿大著名流行病学教授David Sackett在《Evidence-Based Medicine， How to Practice and Teach EBM》一书中将循证医学定义为：“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究依据，同时结合临床医生个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的权利价值和期望，将三者完美地结合制定出患者的治疗措施[45-46]”。循证医学脱胎于经验医学，以临床证据为研究基石，强调从医学研究文献中获取系统信息指导临床决策，而中医学注意个人临床经验的积累，重视医学文献的收集和整理，注重对大量古典医籍的研读，来指导临床实践，两者具有异曲同工之妙。

　　中医学是中华民族的瑰宝，在长期的发展历史中形成独具特色和优势的理论体系和诊疗体系，有时很难用现代医学科学理论进行阐释;而循证医学遵循一套严谨的临床研究思路和方法，淡化医学基本原理的探讨，重点研究临床疗效的真实性和有效性，并做出客观评价。应用循证医学方法开展中医药研究可“扬长避短”，为中医药证明自身的有效性、科学性提供研究方法，为中医药跻身世界医学科学体系提供平台。

　　本项目即采用随机、双盲、双模拟、平行对照、多中心临床试验设计，并与上市后有确切疗效的西药进行差异性对比，在随机方案的设计以及随机的隐藏方面，在双盲双模拟的实现方面，在大样本多中心的协调方面处于国内同研究领域的先进水平。本项目临床疗效评价方法采用符合中医自身规律的多层次评价研究，包括现代医学指标、辨证论治、生活质量等内容，密切关注患者的自身状况，其评价内容既符合中医自身规律的多层次评价研究，又能实现RA临床疗效评价。

　　将循证医学应用于中医药临床试验，有助于提高中医药临床诊疗与研究水平、促进国际间的合作与交流[47]。多学科的结合与协助是本项目顺利完成的关键。本项目借鉴循证医学方法，严格科研设计，规范实施随机分组、随机方案的隐藏及盲法，期望本研究能为新风胶囊治疗RA提供高级别证据。

　　进行临床研究注册能提高临床试验的透明度，提高社会公信度，利于公众监督和参与[48]，本研

　　究方案定稿后在美国ClinicalTrials.gov网上注册，注册号(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT01774877)。

　　本研究于2013年7月纳入第1例受试者，其研究方案已经发表[33]。本研究目前实施进展顺利，受试者依从性良好，研究结果的报告将遵循CONSORT的规范[49]。

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