发布时间:2021-05-31所属分类:免费文献浏览:1次
摘 要: 中国肿瘤临床
《局部晚期及转移性食管鳞癌免疫治疗现状分析》论文发表期刊:《中国肿瘤临床》;发表周期:2021年06期
《局部晚期及转移性食管鳞癌免疫治疗现状分析》论文作者信息:寇芙蓉 专业方向为肿瘤化疗及姑息治疗。
摘要 目的:免疫治疗被批准用于晚期食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)的二线治疗,但临床研究由于其严格的入排标准不能完全反映真实世界的情况。本研究旨在分析局部晚期和转移性ESCC免疫治疗现状,并探索可能影响预后的因素。方法:纳入2018年1月至2020年11月在北京大学肿瘤肿瘤医院接受免疫治疗的局部晚期及转移性ESCC患者,分析临床病理资料、治疗情况、疗效、不良反应和无进展生存期(progression-free survival,PES)。结果:本研究纳入33例ESCC患者,其中1例合并强制性脊柱炎。患者均接受程序性细胞死亡抑制剂治疗,最常用的药物为信迪利单抗(17/33,52%),25例(76%)接受免疫联合治疗,包括联合化疗或抗血管靶向治疗。接受一线、二线和三线及以上治疗的ESCC患者分别为19例(58%),10例(30%)和4例(12%),1-2级和3~4级治疗相关不良反应发生率分别为64%(21/33)和27%(933),11例(33%)发生免疫相关性不良反应(immune-related adverse events,irAEs),包括:皮疹5例,甲状腺功能减退4例,免疫性肝炎2例,免疫性肠炎2例,反应性毛细血管增生症2例,免疫性肺炎1例。4例irAEs影响免疫治疗使用,其中3例采用类固醇激素治疗。总体客观缓解率为36%(12/33)。中位PFS为9.17个月(95%C1:8.23~10.11)。多因素分析显示基线白细胞计数(P-0.010)、免疫治疗线数(P-0.004)、免疫治疗疗效(P-0.049)是PFS的独立影响因子。结论:免疫治疗在晚期ESCC的临床实践中,药物选择和治疗模式更加多样,但是依然产生良好的疗效。早期应用免疫治疗有效患者可以获得更长的PFS,而白细胞计数升高可能为不良预后因素,未来需扩大人群进一步验证。
关键词 食管鳞癌 免疫治疗疗效预后
Abstract Objective: Several clinical trials have demonstrated that immunotherapy provides survival benefits to patients with esopha geal squamous cell carcinoma (ESCC). Immunotherapy has been approved as second-line therapy for ESCC. However, the results from clinical trials do not fully reflect real-world situations due to the strict inclusion and exclusion criteria. This study aimed to analyze the current situation of immunotherapy in patients with ESCC and to explore the possible prognostic factors. Methods: Patients with local ly advanced and metastatic ESCC who received immunotherapy at Peking University Cancer Hospital & Institute from January 2018 to November 2020 were included in the study. Patient characteristics, therapeutic regimens, clinical efficacy, adverse events, and progres
sion-free survival (PFS) were analyzed. Results: In total, 33 patients with locally advanced and metastatic ESCC were enrolled in thisstudy, including one patient with ankylosing spondylitis. All patients received programmed cell death-1 inhibitors, most commonly sintilimab (n=17, 52%). Twenty-five (76%) patients received combined immunotherapy including chemotherapy or anti-vascular targeted therapy. The numbers of patients receiving first-line, second-line, and third-or later-line therapywere 19 (58%), 10 (30%), and 4 (12%)respectively. The incidence rates of Grade 1-2 and 3-4 treatment-related adverse events were 64% (21/33) and 27% (9/33), respectivey. Eleven (33%) patients experienced immune-related adverse events (irAEs), including rash (n-5), hypothyroidism (n=4), hepatitis (n=2), enteritis (n=2), reactive cutaneous capillary endothelial proliferation(n=2), and pneumonitis (n=1). Of these, four patients experi enced irAEs that required immunotherapy for resolution, and three patients were treated with steroids. The total objective response ate was 36% (12/33). The median PFS was 9.17 months (95% confidence interval: 8.23-10.11). Multivariate analysis showed that the baseline of white blood cell count (P=0.010), lines of immunotherapy (P=0.004), and clinical efficacy (P=0.049) were independent fac tors related to PFS. Conclusions: Immunotherapy has good efficacy in patients with locally advanced and metastatic ESCC, despite di versity in drug selection and treatment models in clinical practice. Patients who received first-or second-line immunotherapy with clinical efficacy may achieve longer PFS. An elevated baseline of white blood cell count may be a poor prognostic factor. These findings warrant further verification in larger sample populations in the future.
Keywords: esophageal squamous cell carcinoma (ESCC), immunotherapy, efficacy, prognosis
2018年,全球食管癌发病率居第7位,死亡率居第6位。中国95%以上为食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)2],大部分患者发现时为局部晚期或转移性疾病,不能接受手术根治。晚期ESCC预后差,传统化疗疗效有限,靶向治疗效果也不尽人意3。近年来,免疫治疗在肿瘤领域取得突破性进展,已被批准用于黑色素瘤、肾癌、肺癌等治疗,应用最广泛的为程序性死亡受体1(programmed cell death1,PD-1)抑制剂-。免疫治疗也为ESCC的治疗带来曙光,多项临床研究证实PD-1抑制剂在食管癌中的疗效及安全性。基于KEYNOTE-181,ATTRACTION-3,ESCORT三项3期研究,帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和卡瑞利珠单抗分别被批准用于晚期ESCC的二线及以上治疗,也改变了ESCC的治疗模式17-9临床研究有着严格而复杂的入排标准以及标准治疗模式,但真实世界中患者的治疗模式更加多样化和个体化。因此,本研究旨在分析真实世界中局部晚期和转移性ESCC免疫治疗的现状,并探索可能影响预后的因素。
1材料与方法
1.1一般资料
选取2018年1月至2020年11月北京大学肿瘤肿瘤医院接受免疫治疗的ESCC患者。纳入标准:细胞学或组织学确诊的ESCC:,Il-NV期(第8版TNM分期)不可手术的患者;美国东部肿瘤协作组(Eastern CooperativeOncology Group,ECOG)评分:0-2分;重要脏器功能正常;接受至少2个周期免疫治疗,且完成1次疗效评价。本研究经北京大学肿瘤医院伦理委员会批准,并得到全部患者知情同意。
收集患者信息,包括临床病理特征:ECOG评分、性别、年龄、肿瘤部位、组织分级、转移部位、体质指数、程序性死亡配体1(programnmed death-ligand 1,PD-L1)表达;实验室化验:白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞,白蛋白水平;治疗情况:免疫治疗具体药物、方案、使用周期。
1.2方法
1.2.1 疗效评估和不良反应疗效评估按照实体瘤疗
效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1版分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)。客观缓解率(objective response rate,ORR)为CR+PR患者的比例。不良事件根据美国国立癌症研究院通用毒性标准(national cancer institute common terminology criteria for adverse events,NCI-CTCAE)4.03版进行判定。无进展生存期(progression-free survival,PS)定义为免疫治疗开始至疾病进展或死亡的时间。未进展者按照截尾值处理,截尾时间为确认其未进展的末次随访时间。采用查阅病例、电话和复诊方式进行随访,末次随访时间截至2020年12月。
1.2.2 PD-L1表达的检测 肿瘤组织中PD-L1表达
水平的检测采用免疫组织化学方法,使用22C3 pharmDx的PD-L1抗体(购自美国Dako公司)。
1.3统计学分析
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。x检验或Fisher检验用于分析患者各变量与疗效的关系。采用Kaplan-Meier检验估计中位PFS,Log-rank检验进行组间比较。Cox风险回归模型进行PFS多因素分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1 患者临床病理特点
共纳入33例接受免疫治疗的局部晚期及转移性ESCC患者,所有患者均未接受手术治疗(患者筛选流
程见图1)。患者中位年龄为62(40~80)岁。其中男性30例(91%),女性3例(9%),14例(42%)存在脏器转移,最常见的部位为:肺转移(n-6,18%),骨转移(n=5,15%),肝转移(n=5,15%),3例(9%)存在白细胞计数升高和中性粒细胞计数升高,11例(33%)存在淋巴细胞计数减少。10例(30%)患者进行PD-L1免疫组织化学检测,其中8例阳性,2例阴性。21例(63%)患者有合并症,最常见的为高血压(n=12,36%),1例患者合并自身免疫性疾病(强制性脊柱炎病史11年),疼痛间断发作时服用塞来昔布胶囊治疗。患者临床病理特征见表1。
22治疗方案与治疗周期
33例ESCC患者全部接受PD-1抑制剂治疗,其中17例接受信迪利单抗治疗,7例接受帕博利珠单抗治疗,5例接受卡瑞利珠单抗治疗,2例接受纳武利尤单抗治疗,1例接受特瑞普利单抗治疗,1例接受替雷利珠单抗。
所有患者均接受至少2个周期免疫治疗,中位治疗周期为5(2-34)个。一线免疫治疗患者19例(单药1例,联合18例);二线免疫治疗患者10例(单药4例,联合6例);三线及以上免疫治疗患者4例(单药3例,联合1例)。
25例(76%)患者采用免疫治疗联合化疗或抗血管靶向治疗,包括:紫杉类联合铂类双药化疗(17例,其中1例之后改为联合阿帕替尼),白蛋白紫杉醇单药化疗(5例),吉西他滨+替吉奥(1例),白蛋白紫杉醇+安罗替尼(1例),安罗替尼(1例),11例免疫联合方案治疗的患者,在治疗后改为免疫单药维持治疗8例或免疫联合单药治疗3例。33例患者免疫治疗具体情况见表22.3 治疗相关不良反应总体治疗相关不良反应(treatment-related adverse events,TRAEs)发生率为79%(26/33),1-2级和3-4级TRAEs发生率分别为64%(21/33)和27%(933)。最常见的血液学不良反应为白细胞下降(42%),非血液学不良反应为转氨酶升高(24%)。
11例(33%)患者发生免疫相关性不良反应(immune-related adverse events,irAEs),包括:皮疹5例(15%),甲状腺功能减退4例(12%),免疫性肝炎2例(6%),免疫性肠炎2例(6%),反应性毛细血管增生症2例(6%),免疫性肺炎1例(3%)。
4例发生irAEs的患者影响免疫治疗使用(暂停用药或完全停药),其中3例患者采用类固醇激素治疗:1例免疫性肝炎患者(表现为转氨酶升高4级、胆红素升高3级),静脉应用甲强龙并联合他克莫司治疗,并给予保肝治疗好转,后续因不良反应永久停用免疫治疗;1例免疫性肺炎患者为2级,CT提示肺内渗出性病变,暂停免疫治疗,给予静脉甲强龙及口服泼尼松治疗,治疗好转后再次使用免疫治疗;1例免疫性肠炎患者(表现为3级腹泻,伴有腹胀、腹痛),暂停免疫治疗,给予静脉地塞米松及口服泼尼松治疗,及止泻、调节肠道菌群药物等对症治疗,好转后再次应用免疫治疗。2例反应性毛细血管增生症为卡瑞利珠单抗的特异性反应,其中1例患者治疗5个周期后出现“血管瘤"触之出血,暂停免疫治疗,症状好转后继续给药。1例强直性脊柱炎患者,应用化疗联合免疫治疗3个周期,出现疼痛加重、关节僵硬,因此停用免疫治疗,继续给予化疗。此外,3例甲状腺功能减退2级患者,采用甲状腺素替代治疗,其余不良反应均未影响免疫治疗的使用。患者TRAEs发生情况见表3。
2.4疗效评估
33例患者均进行疗效评估,其中PR 12例,SD 14例,PD7例,免疫治疗总体ORR为36%(12/33)。免疫治疗一线、二线和三线及以上治疗的ORR分别为37%(7/19)、50%(5/10)和0(0),P-0.213;单药与联合治疗的ORR分别为43%(3/7)和36%(9/25),P1.000进一步分析显示,免疫治疗的疗效与性别、年龄、部位、分化程度、体质指数、转移部位、实验室化验以及irAEs均无关(P20.05)。
2.5预后
截至2020年12月,33例患者中,15例免疫治疗后出现疾病进展;8例疾病未进展但停用免疫治疗,其中5例免疫治疗后采用局部放疗;10例疾病未进展仍在接受免疫治疗。
患者中位PFS为9.17个月(95%CI:8.23-10.11),生存曲线见图20单因素分析显示:基线白细胞计数,免疫治疗线数,免疫治疗疗效与患者的PFS相关(P<0.05)。将单因素分析中P<0.05的因素进行Cox多因素分析显示:基线白细胞计数(P-0.010),免疫治疗线数(P-0.004),免疫治疗疗效(P-0.049)仍是PFS的独立影响因子(表4),免疫治疗一线、二线和三线及以上患者的中位PFS分别为9.17个月、12.73个月和1.23个月(P-0.004,图3A);免疫治疗有效与无效患者的中位PFS分别为15.03个月和6.50个月(P=0.049,图3B)。此外,基线白细胞升高对比正常的患者PFS更短,分别为3.03个月和12.73个月(P=0.010,图3C)。
3讨论
免疫治疗在食管癌中取得新进展,帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和卡瑞利珠单抗被批准单药用于晚期ESCC的二线治疗。临床研究患者的入排严格且治疗模式标准,而真实世界中患者的纳入标准及治疗模式更加宽泛和多样。本研究首次分析真实世界中局部晚期和转移性ESCC免疫治疗现状,并探索可能影响疗效和预后的因素,为临床实践带来启示。
本研究中10例(30%)ESCC患者接受二线治疗,仅4例(12%)患者采用单药治疗(帕博利珠单抗、卡瑞丽珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗各1例)。免疫联合治疗比例高达76%,联合药物包括化疗及抗血管生成药物。19例(57%)ESCC患者接受一线免疫治疗,18例为联合治疗,仅1例单药治疗。此外,本研究中最常用的免疫药物为信迪利单抗(52%),其次为帕博利珠单抗(21%)和卡瑞利珠单抗(15%)。以上治疗现状反应出临床实践中免疫治疗药物选择,治疗模式和方案更加多样性,这与ESCC国内外指南推荐以及临床研究并非完全一致。
尽管真实世界中治疗存在多样性,本研究依然显示出PD-1抑制剂在ESCC中的良好效果,ORR为36%,中位PFS为9.17个月。其中二线免疫治疗的ORR达50%,中位PFS为12.73个月,而KEYNOTE-181,ATTRACTION-03,ESCORT研究中,帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和卡瑞利珠单抗单药二线治疗ES-CC的ORR分别为16.7%,19%和20.2%;中位PFS分别为2.2.1.7,1.9个月[-]。对比显示本研究中食管癌免疫治疗疗效明显好于临床研究中的数据。这也可能与样本量小以及二线联合方案有关。
目前一线免疫治疗在食管癌中也有临床研究正在开展,探索其安全性和疗效。KEYNOTE-059研究共纳入749例未经治疗的晚期食管腺癌或ESCC患者,采用帕博利珠单抗200 mg或安慰剂联合氟尿嘧啶+顺铂方案化疗。2020年欧洲肿瘤内科学年会(ESMO)报道的结果显示:ESCC患者中免疫治疗对比化疗的中位PFS分别为6.3个月和5.8个月(P<0.000 1)。另一项临床研究纳入30例晚期ESCC(n=15)及胃腺癌或食管胃结合部腺癌(n=15)患者,ESCC队列中采用替雷利珠单抗联合氟尿嘧啶+顺铂化疗,ORR为46.7%(7/15),中位PFS为10.4个月[1)。本研究中一线免疫治疗的ORR为37%,中位PFS为9.17个月,与临床研究报道类似。但是值得注意的是,两项临床研究中化疗方案均为氟尿嘧啶+顺铂,而国内ESCC多采用紫杉类联合铂类。本研究中95%(18/19)患者一线采用联合方案,联合方案大多采用紫杉类联合铂类,因此本研究的真实疗效数据也为开展类似联合研究提供一定证据。此外,1例患者接受一线纳武利尤单抗治疗,该患者为80岁男性ESCC伴有肺转移,由于高龄选择单药免疫治疗,并未联合化疗。
虽然免疫治疗在胃肠道肿瘤中取得成功,但是仅10%~30%的患者能从免疫治疗中获益,因此亟需寻找免疫疗效标志物。KEYNOTE-181研究显示,在PD-L1联合评分(combined positive score,CPS)210的食管癌患者中,帕博利珠单抗对比化疗存在生存获益17。但ATTRACTION-03和ESCORT研究显示纳武利尤单抗和卡瑞利珠单抗二线治疗食管癌可以改善生存不依赖PD-L1表达-)。这提示PD-L1的表达,特别是PD-L1 CPS,可能为食管癌免疫治疗的潜在疗效标志物。但本研究中仅30%的患者进行PD-LI检测,检测比例较低,因此难以分析PD-L1与疗效和生存的关系。微卫星不稳定腊配修复蛋白缺陷、肿瘤突变负荷、浸润淋巴细胞、肠道菌群、EB病毒(Epstein-Barr virs,EBV),均为预测胃肠道肿瘤免疫治疗的可能疗效标志物11但这些指标检测复杂,本研究也并未对这些指标进行检测。提示临床实践中分子标志物检测不足,因此未来建议加强疗效标志物的检测。
外周血样本更容易获得,且创伤小。外周血炎症因子,如白细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比例(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)可能作为疗效预测及预后指标[5-6),本研究显示基线白细胞升高患者的PFS短(3.30个月us.12.73个月,P=0.010),这提示外周血白细胞计数是方便且容易获得的预后指标,值得在临床实践中推广。此外,本研究中一线、二线对比三线及以上免疫治疗的PFS明显延长,提示早期使用免疫治疗效果优于后线使用,而且免疫治疗有效患者的中位PFS明显延长。但鉴于本研究中样本量相对较小,结果值得进一步验证与探索。
本研究中TRAEs发生率为79%,irAEs发生率33%,2例患者出现3-4级irAEs:1例4级免疫性肝炎(3%),1例3级免疫性肠炎(3%)。既往研究显示免疫性肝炎主要表现为转氨酶升高,单药治疗3级及以上irAEs发生率为1%~2%,联合治疗发生率为15%;3~4级免疫性肠炎发生率1.5%[17),irAEs的管理有很多指南和共识,如ESMO、美国国家综合癌症网络、中国临床肿瘤学会免疫治疗指南,免疫治疗根据严重程度分为1-4级1)。本研究中3例患者采用皮质类固醇激素治疗,1例免疫性肝炎患者联合他克莫司治疗,并且给予相应的对症治疗。有研究显示在消化道肿瘤及其他实体瘤中1-21,免疫治疗irAEs的发生与更好的预后相关,但本研究未能得出同样的结果。
本研究纳入1例强制性脊柱炎患者,应用化疗联合免疫治疗3个周期,疗效PR,但因出现症状加重停用免疫治疗,继续给予化疗。临床研究排除自身免疫病患者,但有研究显示免疫治疗对于这一群体是安全有效的。因此,在不影响免疫治疗疗效及不导致自身免疫病恶化的前提下,免疫治疗策略值得优化。而临床研究将伴随活动性自身免疫病的肿瘤患者排除的做法值得商榷,未来值得开展国际注册性研究以及前瞻性研究以探索更好的策略(2)。总之,免疫治疗在晚期ESCC的临床实践中,并非所有患者都按照临床研究的标准进行筛选和治疗,免疫药物选择和治疗模式更加多样性,但依然获得很好的疗效。这些真实的临床数据,也为开展后续研究提供一定证据。探索性研究也显示,早期应用免疫治疗以及治疗有效患者可以获得更长的PFS,而白细胞计数升高可能为不良预后因素,未来需扩大人群进一步验证。
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